在抗击新冠疫情中，mRNA疫苗一问世就走上巅峰，也把核酸药物带上了全球追逐的风口。而在近期，小核酸药物中的siRNA赛道中外药企进展不断，或将打开一片新的市场“蓝海”。
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近日，国家CDE官网显示，正大天晴的TQA3038注射液申报临床，这是一款治疗慢性乙型肝炎（HBV）的小干扰 RNA（siRNA）药物，也是正大天晴的首款siRNA药物。
而此前，上海舶望制药有限公司宣布其自主研发的首款siRNA新药的1期临床试验申请已分别于今年5月和7月在美国和中国获得临床批准。该药已于2022年12月在澳大利亚获批开展临床研究。
上半年CDE官网也公示，上海君实生物医药科技股份有限公司以及无锡润民医药科技有限公司所申报的“JS401注射液”临床试验申请获得临床默示许可，适应症为高脂血症。JS401是一种靶向血管生成素样蛋白3信使RNA的小干扰RNA（siRNA）药物。
据公开信息显示，2018年全球首个siRNA产品Onpattro获批，2021年为公司创造了约亿美元的净收入。siRNA布局企业的成功使得行业对该领域高度关注，如今，本土创新药企布局siRNA赛道的热情也在升温。
对此，有券商医药行业分析师对21世纪经济报道记者指出，RNA疗法已成为治疗多种疾病的有效方式，为靶向致病基因表达模式提供了更多选择，具有可高效生产、可提供长期疗效，可降低基因毒性风险的特点。目前，多个针对不同种类RNA的核酸药物处于研发阶段或已成功上市，而siRNA药物具有剂量低，给药频率少的优势也是核酸药物中一个值得挖掘的赛道。
中外企业布局siRNA
小核酸药物，即寡核苷酸药物，是由十几个到几十个核苷酸串联组成的短链核酸，作用于pre-mRNA或mRNA，通过干预靶标基因表达实现疾病治疗目的。目前小核酸药物主要包括siRNA药物和ASO药物。其中，siRNA是一种具有双链RNA的寡核酸，含有19~21个碱基对。在生物体中，siRNA介导的RNA干扰（RNAi）所引起的基因沉默，是一种重要的基因表达调控方式，其可特异性引发靶mRNA 降解，抑制基因表达。
1998年，斯坦福大学的Andrew Fire和马萨诸塞大学的Craig Mello发现了siRNA的基因沉默机制，并因为获得了2006年的诺贝尔生理学或医学奖。此后到2011年，全球掀起了一股siRNA研发浪潮。
据21世纪经济报道记者梳理，在全球市场，截至目前共有5款siRNA药物获批上市，且这些疗法均由Alnylam 开发或参与开发，siRNA疗法市场几乎被阿里拉姆制药（Alnylam Pharmaceuticals）垄断。阿里拉姆拥有生物技术领域最好的“RNA干扰”平台，该公司已经证明了利用当前商业产品将基于RNAi的疗法进行商业化的能力。
在2013年，阿里拉姆制药与The Medicines签订许可和合作协议，后者获得Inclisiran的全球独家许可。2015年后，The Medicines承担了该药全部后续开发和商业化的责任。2019年，诺华耗资97亿美金收购The Medicines，顺理成章将其不少创新产品收入囊中，包括被心血管领域专家誉为“心血管疫苗”的RNAi疗法Inclisiran，该药物于2020年12月在欧盟首次获批，用于治疗成人原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）或混合型血脂异常，开启了小核酸药物应用于常见慢性病的新篇章。
这也为公司带来了相当丰厚的经济收入。Inclisiran在2022年销售额为亿美元，2021年，Inclisiran销售额仅为1200万美元。诺华在发布财报时透露，Inclisiran预计将于今年下半年在国内获批上市。而在今年5月，Inclisiran落地粤港澳大湾区，获批使用医院包括中山市陈星海医院、广州和睦家医院等。
谈及该药物的疗效时，香港大学深圳医院助理院长、心血管综合内科主任姚启恒教授曾对21世纪经济报道介绍，Inclisiran是全球首创用于降胆固醇的小干扰核酸药物，能够精准靶向肝脏，通过启动生物细胞内的调节机制，持续降低患者血液中的LDL-C水平。患者在初始注射及第三个月的注射治疗后，每年仅需接受两次治疗，即可长久平稳地降低LDL-C达50%以上,Inclisiran有望简化现有血脂管理模式，减少患者心脑血管事件发生。
诺华全球药品开发总裁兼首席医学官Shreeram Aradhye日前接受21世纪经济报道记者采访时也表示，市场上也有很多降胆固醇的药，如他汀类的药物，但是存在的问题就是患者耐受性不佳、依从性也不佳的问题，“可能患者在经历了一次严重心脏病事件之后也不会按照医生的嘱咐去规律地服药，这会导致胆固醇的水平一直保持在一个比较高的位置。但是Inclisiran一年只需要注射两次，对患者来说非常方便的，这就是我们能够给市场带来的巨大价值。”
对此，上述分析师对21世纪经济报道表示，如果诺华Inclisiran在华获批上市，得益于较好的临床表现，将垄断中国市场且有望不断放量，市场前景可观。
仍需破局研发挑战
从当前市场竞争格局来看，目前国内尚未有siRNA类别的产品获批，大多处于临床和临床前研究阶段。
而伴随着本土研发的竞争，以及专利到期后的集采，创新药企业在中国的产品生命周期正在大幅缩短，这对致力于开拓创新的药企业提出了全新的挑战，在多重挑战之下，开拓新的市场及疗法板块也成为各家企业聚焦的方向，而从目前的市场格局来看，多家已经争相布局谋划核酸药物这一新兴领域。
根据21世纪经济报道记者检索数据库平台发现，代表企业包括君实生物、苏州瑞博、圣诺制药、舒泰神、腾盛博药、舶望制药、西安荣清畅等。且有174个寡核苷酸类药物建立药物核心专利的联系，一共涉及专利1268个，收敛同族后564个，涉及公司313个。这也意味着后续核酸药物市场竞争较为激烈。
“在创新产品布局上，一定是针对重大疾病、对人民群众健康产生重大威胁的疾病如肿瘤、重大传染病等。同时，做药的核心根本还是临床价值。”普华永道中国内地及香港地区医药医疗行业主管合伙人徐佳此前对21世纪经济报道记者表示，随着生命科学的快速发展，很多学科交叉领域非常活跃，如mRNA, siRNA, 基因治疗等新型治疗手段值得市场关注。
不过，也与业内人士表示，现阶段国内siRNA赛道的原研药市场都尚未成熟，核酸药研发基础更是单薄，尽管人才技术团队还有在研产品看起来欣欣向荣，但经验值极其匮乏，产业链也尚未完善，想要布局这一产业仍需打通各个环节的技术壁垒。
沙利文发布的《核酸药物市场产业现状与未来发展研究报告》分析指出，包括siRNA药物和ASO药物在内的研发挑战与关键技术，小核酸药物面临如何高效进入靶细胞、释放到细胞质、高效长效发挥作用等问题。小核酸药物研发过程中的不同问题也需要相应的技术加以解决，而按照小核酸药物研发流程的顺序，核心技术分为设计、化学修饰、递送、合成及制剂技术，最关键的核心技术是核酸药物递送技术。药物递送在保护RNA结构、增强靶向能力、降低给药剂量和降低毒副作用等方面起重要作用。
这也意味着，siRNA药物研发平台搭建至关重要，布局siRNA赛道的企业需要拥有完善siRNA药物成功的两大基石，即药物递送系统，化学结构改造。
此外，在CMC方面，RNA化学修饰方法要求严格，小核酸药物与胞内蛋白质的结合遵循严格的机制，对于RNA的修饰需要保持其原有的功能特性；药物规模性生产难度也较大。小核酸药物的生产过程中，用到的各种原材料和设备都需要具备大规模的生产能力才能实现产品的商业化。在扩大生产的过程中需考虑产品的生产质量、生产速度和成本等多方面，限制强。解决这些问题也成为行业需要聚焦的方向。
siRNA疗法已经由过去仅仅聚焦罕见病已经发展到肿瘤、感染性疾病、慢病等多种疾病领域，为靶向致病基因表达模式提供了更多选择，且该类药物具备可提供长期疗效，可降低基因毒性风险的特点，尽管目前国内药企布局尚处于临床阶段，但或将有一批企业在这一波核酸药发展浪潮中获得成功，这也需要时间验证。
（文章来源：21世纪经济报道）
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